Pedro de Valdivia inicia el primer reparto de encomiendas a sus soldados más leales. Estas corresponden a la entrega de población nativa a los conquistadores, quiénes adquieren la obligación de protegerlos, tutelarlos y evangelizarlos en la religión católica. Si bien cada encomendero estaba autorizado a percibir tributos de los nativos asignados, las condiciones de la época derivan a que los españoles los utilicen como mano de obra en las haciendas y en los lavaderos de oro.

Diversos autores establecen este año como la fecha en que se colocó la primera piedra del templo, que primero fue construido en adobe. Tras ser destruido por un temblor, comienza a levantarse en 1586. La Iglesia de San Francisco con su cruz latina y muros de piedra fue terminada en 1618. En sus obras participó la población indígena.

El agrimensor Ginés de Lillo fue el encargado de levantar estas estructuras para contener las continuas inundaciones provocadas por el Mapocho. Se ubicaban desde la actual Plaza Baquedano hasta avenida Independencia (Cañadilla).

Cerca de las 10 de la noche del 13 de mayo un terremoto destruyó la ciudad de Santiago provocando la muerte de mil personas (un quinto de la población de la época) que perecieron aplastados por las tejas y adobes que cayeron por los derrumbes. En medio del panorama desolador, un objeto quedó casi intacto: el Cristo de la Iglesia de San Agustín. El fuerte temblor provocó que la corona de espinas se deslizara hasta el cuello de la escultura.

Si bien con la fundación de Santiago en 1541 se levantó una pequeña ermita de adobe en los terrenos que hoy ocupa la Catedral (pero mirando hacia el norte), los continuos temblores e inundaciones fueron destruyendo la iglesia una y otra vez. Para el terremoto de 1647 ya había sido reconstruida al menos en cuatro oportunidades. En 1670 de inaugura un templo provisorio pero queda nuevamente destruido por el terremoto de 1730. La construcción del templo actual se inicia en 1745 por su lado de calle Bandera, cuando con recursos del Obispo Juan González Marmolejo se encarga la obra a Matías Vásquez de Acuña, en base a los planos trazados por los arquitectos Pedro Vogl y Juan Hagen. La Catedral sería continuada en 1780 por el arquitecto italiano Joaquín Toesca.

Esta gigantesca obra de ingeniería, que unía La Chimba con el centro de la ciudad, demoró 15 años en levantarse. Los trabajos, dirigidos por corregidor de Santiago Luis Manuel de Zañartu, fueron realizados por los reos de la cárcel. El puente resistió más de un siglo, incluido el fuerte temporal de 1783. Fue demolido en 1888.

Ese invierno el desbordamiento del río Mapocho provocó graves daños en la naciente ciudad. Sor Tadea de San Joaquín García de la Huerta, religiosa española del Monasterio de las Carmelitas de San Rafael relató los estragos de la inundación: “Parecía que Neptuno, dejando su antiguo puesto, se difundía en las nubes, sin mirar en su respeto. Y liquidando los mares, juzgó que del firmamento llover océanos hizo para nuestro sentimiento, pues de este modo se hacía más caudaloso y violento el Gran Mapocho, que corre a la frente del convento”.

El 18 de septiembre se inició el camino a la soberanía nacional con la primera Junta de Gobierno. La gran mayoría de los juntistas deseaba un gobierno propio, de carácter provisional, mientras durase la captura del monarca Fernando VII de España por Napoleón Bonaparte. Se trató de la primera forma autónoma de gobierno surgida desde Chile, con participación criolla.  La Junta funcionó hasta el 4 de julio de 1811, siendo reemplazada por el Primer Congreso Nacional.

El 12 de febrero, un año después de la crucial Batalla de Chacabuco, se oficializó la Independencia de Chile con dos actos simultáneos en Talca y Santiago. En la Plaza de Armas se instaló un escenario desde donde se leyó el acta de la nueva nación y se enarboló la bandera tricolor. El 7 de julio del mismo año, el Director Supremo Bernardo O’Higgins ordenó remodelar La Cañada, como la  "Alameda de Las Delicias"  y transformarla en un paseo para el disfrute de los santiaguinos.   

El primer terminal era un galpón con sólo cuatro andenes. Debido a la alta demanda, en 1885 se realizó la primera ampliación a cargo de la empresa francesa Schneider Co Creusot, que diseñó dos estructuras metálicas apoyadas en una torre central coronada por un reloj. Doce años más tarde, se reemplazarían los pabellones laterales y se uniría la construcción bajo un solo techo.

El 8 de diciembre durante la clausura del mes de María, la Iglesia de la Compañía de Jesús fue consumida por un fatídico incendio que provocó la muerte de dos mil personas, en su mayoría mujeres. El templo, que se ubicaba donde hoy están los jardines del ex Congreso Nacional, era uno de los más concurridos por la población, que en ese entonces bordeaba los 122 mil habitantes. Tras la desgracia, considerada una de las peores en la historia de la capital,  se creó la Primera Compañía de Bomberos de Santiago.

Benjamín Vicuña Mackenna asume como Intendente de Santiago, proponiéndose modernizar la ciudad y convertirla en el “Paris de América”. Cumpliría obras sociales de alto impacto como la canalización del río Mapocho, la arborización de plazas y avenidas, la dotación de agua potable, la construcción del Camino de Cintura y la transformación del cerro Santa Lucía en un paseo urbano.

En el marco del primer siglo de la Independencia del país, el 21 de septiembre se inaugura el edificio del Museo Nacional de Bellas Artes, obra proyectada por el arquitecto Emilio Jéquier.

Basado en la propuesta del arquitecto austriaco Karl Brunner, se concibe una nueva espacialidad en torno al Palacio de La Moneda, con la construcción de la Plaza de la Constitución, importantes edificios gubernamentales y el Paseo Bulnes.

En medio de una crisis política y económica, el 11 de septiembre las Fuerzas Armadas llevan a cabo una acción militar para derrocar el gobierno de Salvador Allende. Al mediodía, aviones Hawker Hunter de la Fuerza Aérea de Chile, bombardearon el Palacio de La Moneda, iniciándose con ello una dictadura militar hasta 1989.

El 15 de septiembre, Santiago se convirtió en la tercera ciudad sudamericana en tener un sistema de metro público. Ese día, un tren subterráneo viajó por primera vez entre las estaciones San Pablo y La Moneda. La Línea 1 de ese entonces, tenía un trazado de 8,2 kilómetros con 12 estaciones. bombardearon el Palacio de La Moneda, iniciándose con ello una dictadura militar hasta 1989.

El 3 de marzo un terremoto de 8 MW azotó la zona central de Chile.  El registro oficial arrojó 178 muertos, 2.575 heridos y 986.544 damnificados. Si bien las zonas más afectada fueron San Antonio, Melipilla y Rengo, el sismo dejó graves daños en la capital.

El 10 de febrero se implementó un nuevo sistema de transporte metropolitano que implicó la ampliación de la red de Metro, buses troncales y de acercamiento y el pago integrado a traves de una tarjeta inteligente llamada Bip!. El Transantiago marcó el fin de las micros amarillas.

El 27 de febrero un terremoto de magnitud 8,8 MW afectó la zona central de Chile. Es considerado el segundo más fuerte en la historia del país, después del de 1960. Dejó 525 fallecidos, cerca de 500.000 viviendas dañadas y un total de 2 millones de damnificados.

El mismo año, el 4 de septiembre, se inaugura el Centro Cultural Gabriela Mistral, GAM.