Previo a la llegada de los españoles, el territorio en que se emplaza la comuna de Lo Espejo estaba habitado por el pueblo Picunche, grupo que se encontraba bajo el dominio de los Incas y que tenía dominio de la alfarería, la agricultura, ganadería y el trabajo en metal.
Tras la fundación de Santiago en 1541 y el reparto de tierras a través de encomiendas, el sector quedó en manos de Diego de Oro, quien fue uno de los soldados que defendió la naciente villa del ataque del cacique Michimalongo en septiembre de 1541.
